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超高剂量率放疗在恶性肿瘤中的应用

放疗是肿瘤治疗的重要手段之一,然而,放疗不可避免地会造成肿瘤周围正常组织急性和慢性并发症。为了减少正常组织放疗并发症的发生,肿瘤区域所接受的放疗剂量受到了限制;但同时也降低了放疗可能达到的肿瘤治愈率。因此,迫切需要新的放疗策略,在增强肿瘤杀伤效果的同时,更好地保护正常组织。其中,提高剂量率对肿瘤治疗有重要意义。根据剂量率不同,既往放疗可分为:正常剂量率的常规放疗(0.03 Gy/s)、高剂量率的近距离放疗(0.3 Gy/s)、体部立体定向放疗(1 Gy/s)等[1]。而超高剂量率放疗(FLASH-RT)通常指在超高剂量率(通常>40 Gy/s)的基础上,超短时间内(<1 s)将全部放疗剂量注入靶区杀灭肿瘤,在保证肿瘤治疗效果的同时增加了正常组织耐受剂量的照射方法[2]。与先前的放疗技术相比,生物组织在进行FLASH-RT后会产生FLASH效应,该效应不仅可以不减弱,甚至可以更有效地杀伤肿瘤,而且对正常组织具有更好的保护作用[2]。FLASH-RT照射时间极短,可减少靶区移动,对需要运动管理的肿瘤极为合适。FLASH效应在放射生物学中具有重要的意义,明确FLASH-RT在正常组织中的优势、对肿瘤组织的杀伤效果,阐明其生物学机制,对基础研究和临床工作极具价值。

一、FLASH效应的正常组织保护优势

FLASH效应的发现最早可以追溯到20世纪60年代,哺乳动物细胞分别接受超高剂量率照射和常规剂量率照射,超高剂量率照射后的细胞表现出更强的生命力[3]。Hornsey和Bewley[4]发现当剂量率达到60 Gy/min能够降低氧分压,与此同时,小鼠正常组织的放疗不良反应明显降低;当剂量率由700 Gy/min升高到5 000 Gy/min时,在富氧条件下,大鼠皮肤的放疗不良反应显著降低,而且,以67 Gy/s的剂量率照射的大鼠脚部变形程度较小[5]。啮齿动物模型中,超高剂量率放疗可显著减轻放射性皮炎的发生程度[6]。超高剂量率放疗初步展现出了较好的正常组织耐受性。此后,由于技术等因素的限制,超高剂量率放疗的研究进展缓慢。直到2014年,法国居里研究所Favaudon等[2]采用新型直线加速器在小鼠胸腔实施单次17 Gy的外照射(剂量率>40 Gy/s,脉冲发放时间<500 ms),36周后,小鼠肺部无明显并发症,当单次剂量达30 Gy时,小鼠发生肺纤维化;而单次常规放疗(剂量率≤0.03 Gy/s)8周后小鼠即出现了肺部纤维化,这种超高剂量率放疗被命名为FLASH。后续研究表明,17 Gy常规放疗较相同剂量的FLASH-RT显著激活了转化生长因子β(TGF-β)信号通路,而当FLASH-RT剂量达到30 Gy时,才观察到TGF-β信号通路的明显活化[2]。细胞水平研究也证实,在放疗后24 h,FLASH-RT组所诱导的TGF-β水平仅为常规剂量率放疗的1/3[7]。上述研究分别从宏观水平和分子水平证实了FLASH-RT对正常肺组织的保护作用。此外,FLASH-RT较常规放疗的优势在中枢神经系统亦得到验证。给予剂量为10 Gy的全脑放疗时,FLASH-RT较常规剂量率放疗可以显著减轻脑组织不良反应,小鼠记忆功能未发生衰退;通常,FLASH效应在30 Gy/s时开始显现,当>100 Gy/s时脑组织保护功能尤为明显[8]。来自瑞士洛桑大学附属医院研究证实,FLASH-RT对小鼠空间记忆力和新物体识别能力方面的保护优于常规放疗,而且,FLASH-RT可以更好地保护神经干细胞[9]。随后,FLASH-RT的优势在大型哺乳动物如猪和猫身上得到了验证。给予小猪皮肤22、25、28、31、34 Gy 5个梯度剂量的照射,常规放疗出现明显的皮肤纤维化,而FLASH-RT耐受性良好,照射部位仅表现为轻度皮肤色素沉着;进一步采用总剂量为25~41 Gy的FLASH-RT治疗了6例患有鼻部鳞癌的猫,仅在接受最大剂量FLASH-RT的猫中观察到照射部位周围脱皮样改变,未见其他不良反应[10]。不足的是,该研究中并未设置接受常规放疗的猫作为对照组。在3例人源化急性淋巴细胞白血病小鼠移植瘤模型中,分别给予4 Gy的FLASH-RT和常规剂量率放疗,发现全身的FLASH-RT有助于减少造血干祖细胞的损伤,含有GADD45B基因突变的急性淋巴细胞白血病小鼠,FLASH-RT肿瘤控制率优于常规剂量率放疗;当急性淋巴细胞白血病小鼠同时移植入造血干祖细胞的时候,FLASH-RT可控制75%小鼠的肿瘤,而接受常规放疗的小鼠因肿瘤进展而死亡[11]。该研究提示FLASH-RT在某些特定基因类型的肿瘤患者中可能更为合适,有待进一步深入阐述。总之,FLASH-RT技术具有独特的、革命性的放射生物学优势,这使得进一步提升部分肿瘤的治疗效果成为可能。

二、FLASH-RT的肿瘤杀伤效果

在有效减轻正常组织放疗不良反应的同时,一些研究尝试对比分析FLASH-RT和常规放疗对肿瘤组织的杀伤作用。Bourhis等[12]将小鼠H454-luc+胶质母细胞瘤原位植入裸鼠的纹状体中,分别给予FLASH-RT或常规剂量率全脑照射,经过仔细评估,FLASH-RT组和常规放疗组小鼠肿瘤体积未发现显著差异。同样,在人胶质母细胞瘤动物移植瘤模型中,FLASH-RT取得了和常规放疗同样的肿瘤抑制效果[13]。这为进一步提升颅脑肿瘤放疗剂量提供了新思路。Favaudon等[2]在小鼠TC-1肺癌原位移植瘤模型研究中显示,给予总剂量28 Gy的FLASH-RT约8周后,70%的小鼠肿瘤全部消失,无明显并发症;而总剂量15 Gy的常规剂量率放疗8周后,仅20%的小鼠肿瘤完全消退,部分小鼠出现严重的放射性肺炎和纤维化。放射性肺炎是胸部肿瘤常规放疗中较为棘手的并发症,FLASH-RT在增加肺组织耐受性同时不降低肿瘤控制率,相比常规放疗具有独特的优势。人下咽癌FaDu细胞接受同等剂量的FLASH-RT和常规放疗后,FLASH-RT能够更好地抑制肿瘤细胞的增殖[14]。Rama等[15]建立了C57Bl/6 J小鼠左肺Lewis肺腺癌细胞模型,2周后,使用质子束以18 Gy单次FLASH-RT照射小鼠整个肺组织,在治疗后10 d处死小鼠,经质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤较质子束常规放疗的小鼠肿瘤明显缩小,免疫组织化学染色显示质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤微环境募集了

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