放疗是肿瘤治疗的重要手段之一，然而，放疗不可避免地会造成肿瘤周围正常组织急性和慢性并发症。为了减少正常组织放疗并发症的发生，肿瘤区域所接受的放疗剂量受到了限制；但同时也降低了放疗可能达到的肿瘤治愈率。因此，迫切需要新的放疗策略，在增强肿瘤杀伤效果的同时，更好地保护正常组织。其中，提高剂量率对肿瘤治疗有重要意义。根据剂量率不同，既往放疗可分为：正常剂量率的常规放疗(0.03 Gy/s)、高剂量率的近距离放疗(0.3 Gy/s)、体部立体定向放疗(1 Gy/s)等[1]。而超高剂量率放疗(FLASH-RT)通常指在超高剂量率(通常＞40 Gy/s)的基础上，超短时间内(＜1 s)将全部放疗剂量注入靶区杀灭肿瘤，在保证肿瘤治疗效果的同时增加了正常组织耐受剂量的照射方法[2]。与先前的放疗技术相比，生物组织在进行FLASH-RT后会产生FLASH效应，该效应不仅可以不减弱，甚至可以更有效地杀伤肿瘤，而且对正常组织具有更好的保护作用[2]。FLASH-RT照射时间极短，可减少靶区移动，对需要运动管理的肿瘤极为合适。FLASH效应在放射生物学中具有重要的意义，明确FLASH-RT在正常组织中的优势、对肿瘤组织的杀伤效果，阐明其生物学机制，对基础研究和临床工作极具价值。

FLASH效应的发现最早可以追溯到20世纪60年代，哺乳动物细胞分别接受超高剂量率照射和常规剂量率照射，超高剂量率照射后的细胞表现出更强的生命力[3]。Hornsey和Bewley[4]发现当剂量率达到60 Gy/min能够降低氧分压，与此同时，小鼠正常组织的放疗不良反应明显降低；当剂量率由700 Gy/min升高到5 000 Gy/min时，在富氧条件下，大鼠皮肤的放疗不良反应显著降低，而且，以67 Gy/s的剂量率照射的大鼠脚部变形程度较小[5]。啮齿动物模型中，超高剂量率放疗可显著减轻放射性皮炎的发生程度[6]。超高剂量率放疗初步展现出了较好的正常组织耐受性。此后，由于技术等因素的限制，超高剂量率放疗的研究进展缓慢。直到2014年，法国居里研究所Favaudon等[2]采用新型直线加速器在小鼠胸腔实施单次17 Gy的外照射(剂量率＞40 Gy/s，脉冲发放时间＜500 ms)，36周后，小鼠肺部无明显并发症，当单次剂量达30 Gy时，小鼠发生肺纤维化；而单次常规放疗(剂量率≤0.03 Gy/s)8周后小鼠即出现了肺部纤维化，这种超高剂量率放疗被命名为FLASH。后续研究表明，17 Gy常规放疗较相同剂量的FLASH-RT显著激活了转化生长因子β(TGF-β)信号通路，而当FLASH-RT剂量达到30 Gy时，才观察到TGF-β信号通路的明显活化[2]。细胞水平研究也证实，在放疗后24 h，FLASH-RT组所诱导的TGF-β水平仅为常规剂量率放疗的1/3[7]。上述研究分别从宏观水平和分子水平证实了FLASH-RT对正常肺组织的保护作用。此外，FLASH-RT较常规放疗的优势在中枢神经系统亦得到验证。给予剂量为10 Gy的全脑放疗时，FLASH-RT较常规剂量率放疗可以显著减轻脑组织不良反应，小鼠记忆功能未发生衰退；通常，FLASH效应在30 Gy/s时开始显现，当＞100 Gy/s时脑组织保护功能尤为明显[8]。来自瑞士洛桑大学附属医院研究证实，FLASH-RT对小鼠空间记忆力和新物体识别能力方面的保护优于常规放疗，而且，FLASH-RT可以更好地保护神经干细胞[9]。随后，FLASH-RT的优势在大型哺乳动物如猪和猫身上得到了验证。给予小猪皮肤22、25、28、31、34 Gy 5个梯度剂量的照射，常规放疗出现明显的皮肤纤维化，而FLASH-RT耐受性良好，照射部位仅表现为轻度皮肤色素沉着；进一步采用总剂量为25~41 Gy的FLASH-RT治疗了6例患有鼻部鳞癌的猫，仅在接受最大剂量FLASH-RT的猫中观察到照射部位周围脱皮样改变，未见其他不良反应[10]。不足的是，该研究中并未设置接受常规放疗的猫作为对照组。在3例人源化急性淋巴细胞白血病小鼠移植瘤模型中，分别给予4 Gy的FLASH-RT和常规剂量率放疗，发现全身的FLASH-RT有助于减少造血干祖细胞的损伤，含有GADD45B基因突变的急性淋巴细胞白血病小鼠，FLASH-RT肿瘤控制率优于常规剂量率放疗；当急性淋巴细胞白血病小鼠同时移植入造血干祖细胞的时候，FLASH-RT可控制75%小鼠的肿瘤，而接受常规放疗的小鼠因肿瘤进展而死亡[11]。该研究提示FLASH-RT在某些特定基因类型的肿瘤患者中可能更为合适，有待进一步深入阐述。总之，FLASH-RT技术具有独特的、革命性的放射生物学优势，这使得进一步提升部分肿瘤的治疗效果成为可能。

在有效减轻正常组织放疗不良反应的同时，一些研究尝试对比分析FLASH-RT和常规放疗对肿瘤组织的杀伤作用。Bourhis等[12]将小鼠H454-luc+胶质母细胞瘤原位植入裸鼠的纹状体中，分别给予FLASH-RT或常规剂量率全脑照射，经过仔细评估，FLASH-RT组和常规放疗组小鼠肿瘤体积未发现显著差异。同样，在人胶质母细胞瘤动物移植瘤模型中，FLASH-RT取得了和常规放疗同样的肿瘤抑制效果[13]。这为进一步提升颅脑肿瘤放疗剂量提供了新思路。Favaudon等[2]在小鼠TC-1肺癌原位移植瘤模型研究中显示，给予总剂量28 Gy的FLASH-RT约8周后，70%的小鼠肿瘤全部消失，无明显并发症；而总剂量15 Gy的常规剂量率放疗8周后，仅20%的小鼠肿瘤完全消退，部分小鼠出现严重的放射性肺炎和纤维化。放射性肺炎是胸部肿瘤常规放疗中较为棘手的并发症，FLASH-RT在增加肺组织耐受性同时不降低肿瘤控制率，相比常规放疗具有独特的优势。人下咽癌FaDu细胞接受同等剂量的FLASH-RT和常规放疗后，FLASH-RT能够更好地抑制肿瘤细胞的增殖[14]。Rama等[15]建立了C57Bl/6 J小鼠左肺Lewis肺腺癌细胞模型，2周后，使用质子束以18 Gy单次FLASH-RT照射小鼠整个肺组织，在治疗后10 d处死小鼠，经质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤较质子束常规放疗的小鼠肿瘤明显缩小，免疫组织化学染色显示质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤微环境募集了